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Idr2.6

IDRA-21 – Forschung

Überwiegend Mechanismus / BeobachtungEingeschränkte Sicherheit

5 begutachtete Studien

Was die Evidenz sagt

Überwiegend Mechanismus / Beobachtung

Die meisten Studien zu IDRA-21 sind mechanistisch oder beobachtend statt RCTs, die einen klinischen Effekt messen — betrachte die Ergebnisse als vorläufig.

Die meiste Evidenz stammt aus gemischt-qualitativen Studien, veröffentlicht 1995–2005.

Basierend auf 5 Studien

Konfidenz

Geringe Konfidenz

Nach Outcome

Safety profile
Überwiegend Mechanismus / Beobachtung5 Studien
Learning & memory (ampakine, preclinical only — unproven in humans)Ein Ampakin (positiver allosterischer Modulator des AMPA-Rezeptors), das Lernen und Gedächtnis ausschließlich bei Tieren und Primaten verbessert. Beim Menschen UNBELEGT, ohne Sicherheitsdaten am Menschen und mit einem theoretischen Risiko für Exzitotoxizität und Krampfanfälle. · Nicht belegt (keine Daten am Menschen)
Überwiegend Mechanismus / Beobachtung3 Studien
Excitotoxicity & neurotoxicity (theoretical harm)
Zu wenige bewertete Studien1 Studie

Ältere Forschungsbasis

Neueste Studie von 2005

199520002005

1In vitroCited 25×1997

Einfach gesagt: IDRA-21 ... erleichtert die AMPA-Rezeptor-Funktion ... während 5-25 microM cyclothiazide dosisabhängig in Gegenwart von AMPA hochgradig neurotoxisch ist, ist IDRA-21 (bis zu 100 microM) frei von Neurotoxizität ... IDRA-21 ist ein potentes, die Kognition steigerndes Arzneimittel, das praktisch frei von neurotoxischem Risiko ist, da es als partieller negativer allosterischer Modulator der AMPA-Rezeptor-Desensibilisierung wirkt.

Impagnatiello F, Oberto A, Longone P, Costa E, Guidotti A. · Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (1997)

IN-VITRO-MECHANISMUS: In kultivierten Kleinhirn-Körnerzellen der Ratte erleichterte IDRA-21 die AMPA-Rezeptorfunktion durch Verlangsamung der Desensibilisierung, wodurch intrazelluläres Na+ und Ca2+ erhöht wurde — direkte Evidenz für den Ampakin-Mechanismus
Wirkte als 'partieller' Modulator mit geringerer intrinsischer Aktivität und kürzer anhaltenden Ca2+-Transienten als Cyclothiazid — ein wesentlicher Grund, warum seine Sicherheitsmarge breiter erscheint
ENTSCHEIDENDE SICHERHEITSNUANCE: Der verwandte stärkere Modulator Cyclothiazid war bei 5-25 microM offenkundig neurotoxisch, wohingegen IDRA-21 bis 100 microM frei von Neurotoxizität war — Exzitotoxizität ist somit eine reale, dosis- und verbindungsabhängige Gefahr der Klasse, nicht beseitigt

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2TierstudieCited 30×1995

Einfach gesagt: (+/-)-IDRA 21, oral an Ratten verabreicht, die einem Water-Maze-Kognitionstest unterzogen wurden, rief eine leistungssteigernde Wirkung hervor ... (+)-IDRA 21 wurde als pharmakologisch aktiv im Water-Maze-Leistungstest identifiziert, wohingegen (-)-IDRA 21 vollständig ohne Wirkung war.

Uzunov DP, Zivkovich I, Pirkle WH, Costa E, Guidotti A. · Journal of Pharmaceutical Sciences (1995)

NAGETIER: Oral verabreichtes racemisches IDRA-21 verbesserte die Leistung von Ratten im Wasserlabyrinth — ein zweites, unabhängiges Tierkognitionssignal für die Verbindung
Die Aktivität lag im (+)-Enantiomer, wobei das (-)-Enantiomer im Wesentlichen inaktiv war — eine stereoselektive Pharmakologie, die mit einem definierten molekularen Ziel und nicht mit einem unspezifischen Effekt vereinbar ist
Ordnet IDRA-21 als 'kognitionsförderndes Benzothiadiazin-Derivat' ein und berichtet über die chromatographische Auftrennung seiner Enantiomere

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3TierstudieCited 51×1995

Einfach gesagt: IDRA 21 (3 oder 5.6 mg/kg p.o.) und Aniracetam (30 mg/kg p.o.), 60 min vor Alprazolam verabreicht, ... antagonisierten die ausgeprägten beeinträchtigenden Wirkungen von Alprazolam auf das Lernen ... es lässt sich abschätzen, dass IDRA 21 etwa 10-fach potenter ist als Aniracetam ... Sehr wahrscheinlich entfaltet IDRA 21 seine Verhaltenswirkungen durch Antagonisierung der Desensitisierung von AMPA-Rezeptoren.

Thompson DM, Guidotti A, DiBella M, Costa E. · Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (1995)

NICHTMENSCHLICHER PRIMAT: Bei Husarenaffen kehrte orales IDRA-21 ein durch Alprazolam induziertes Defizit in einer Aufgabe wiederholter Akquisition ('Lernen') um — das stärkste präklinische Kognitionssignal für die Verbindung, aber bei Affen, nicht beim Menschen
IDRA-21 wurde als ~10-fach potenter als das Prototyp-Ampakin Aniracetam bei der Antagonisierung des Lerndefizits geschätzt, was die Einordnung 'potenter als Aniracetam' stützt
Hatte keinen Effekt bei alleiniger Gabe — es rettete eine arzneimittelinduzierte Beeinträchtigung, anstatt das Basislernen zu steigern, eine wichtige Nuance für 'nootrope' Behauptungen

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4ÜbersichtCited 138×2005

Einfach gesagt: Positive AMPA-Modulatoren verstärken die glutamaterge Transmission über den AMPA-Rezeptor, indem sie die Desensitisierungsrate verändern; für sich allein besitzen sie keine intrinsische Aktivität ... sie wurden zunächst in Modellen des Kurz- und Langzeitgedächtnisses untersucht ... Insgesamt wirkten diese Substanzen prokognitiv.

Black MD. · Psychopharmacology (Berlin) (2005)

KLASSENÜBERSICHT (PRÄKLINISCH): Ordnet IDRA-21 in die Klasse der positiven AMPA-Modulatoren ('Ampakine') ein, die die Glutamat-Übertragung durch Verlangsamung der Desensibilisierung verstärkt und in Tiergedächtnismodellen generell prokognitiv ist
Erläutert, dass die Effekte von der Untereinheiten-Zusammensetzung des AMPA-Rezeptors abhängen und dass die Klasse auch präklinische Signale in Modellen von Schizophrenie, Depression, Neuroprotektion und Parkinson zeigt
Explizit eine Übersicht PRÄKLINISCHER Daten — sie charakterisiert das Klassenpotenzial, nicht nachgewiesene Humanwirksamkeit oder -sicherheit für IDRA-21

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5In vitroCited 18×1998

Einfach gesagt: Die Zunahme der Expression der mRNA-Varianten GluR1 FLIP und FLOP sowie GluR4 FLOP während der Entwicklung ist mit einer 10-fachen Zunahme der AMPA-vermittelten Na+-Ströme sowie mit der verstärkten Amplifikation dieses Stroms durch ... IDRA21 oder durch ... cyclothiazide assoziiert.

Longone P, Impagnatiello F, Mienville JM, Costa E, Guidotti A. · Journal of Molecular Neuroscience (1998)

IN-VITRO-MECHANISMUS: Verknüpft die Verstärkung AMPA-vermittelter Na+-Ströme durch IDRA-21 mit spezifischen AMPA-Rezeptor-Splice-Varianten (GluR1/GluR4 FLIP/FLOP) in reifenden Kleinhirn-Körnerzellen
Zeigt, dass das Ausmaß des Effekts von IDRA-21 von der Untereinheiten-/Splice-Varianten-Zusammensetzung des AMPA-Rezeptors abhängt — ein Determinant dafür, wo und wie stark ein Ampakin wirkt
Bekräftigt den molekularen Ampakin-Mechanismus, der den Tierkognitionsbefunden zugrunde liegt, auf rezeptorpharmakologischer Ebene

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IDRA-21 – Forschung

Überwiegend Mechanismus / Beobachtung

7-Chloro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine S,S-dioxide: a partial modulator of AMPA receptor desensitization devoid of neurotoxicity.

Enantiomeric resolution with a new chiral stationary phase of 7-chloro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine S,S-dioxide, a cognition-enhancing benzothiadiazine derivative.

7-Chloro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine S,S-dioxide (IDRA 21), a congener of aniracetam, potently abates pharmacologically induced cognitive impairments in patas monkeys.

Therapeutic potential of positive AMPA modulators and their relationship to AMPA receptor subunits. A review of preclinical data.

Changes in AMPA receptor-spliced variant expression and shift in AMPA receptor spontaneous desensitization pharmacology during cerebellar granule cell maturation in vitro.